肥胖是如何产生的？简单地说，就是“吃得太多、消耗得太少”。实际上，人的大脑中有一套天然的调控系统，它会理智地告诉你“已经吃饱了，该停下来休息了”。如果能够破解这套系统，明晰肥胖的发生发展机制，就能为肥胖、糖尿病及脂肪肝等代谢性疾病提供药物靶点。中科院上海生科院郭非凡研究组就将研究目光聚焦在这一领域。

　　“细嚼慢咽”有科学道理

　　大脑为什么会感到“吃饱了”？这其实与我们身体内的白色脂肪有关。郭非凡说，我们体内的白色脂肪会分泌出一种名为瘦素的激素。当我们吃进美食之后，瘦素的分泌量增加。瘦素会被下丘脑的神经元感知到，神经元就会分泌神经肽，一方面抑制食欲，另一方面通过调节交感神经系统的兴奋性，增加褐色脂肪产热，从而消耗由食物带来的新能量。

　　这条信号感知、调控通路并不受到人的意识控制，是一种生理性的过程。郭非凡把该通路称为理智中枢。在实验室中，郭非凡观察到白色脂肪集中在小鼠的腹部，而褐色脂肪则主要分布在小鼠的背部，与人的分布大致相似。当小鼠的瘦素信号通路被阻断之后，原本灵活多动的小鼠会变得极为臃肿，并且整天懒洋洋地趴在地上，甚至连翻身都很困难。

　　在人体中，不是瘦素越多，调控就越有效。当瘦素水平超过一定量，反而会让下丘脑的神经元感到“吃不消”，导致调控能力的下降，这就是瘦素抵抗。对于肥胖的人群来说，这是一个令人绝望的“恶性循环”：白色脂肪多——瘦素分泌多——瘦素抵抗强——白色脂肪更多。所以，一旦变得肥胖，想要自然瘦下来是几乎不可能的事情。

　　中国的养生之道里有“细嚼慢咽”之说，郭非凡认为这不无科学道理。“如果吃自助餐，各种美食一下子都能吃，结果常常会吃过头而感到胃胀。如果是一道道菜上桌，却会感到后面的菜再好也没胃口了。” 她说，“这是因为从我们开始吃饭到大脑能够感受到瘦素，通常需要约20分钟的时间。” 郭非凡建议，平时吃饭时细嚼慢咽，给大脑充分的时间感受瘦素，也能避免自己吃得太多导致肥胖。

　　基因敲除后小鼠吃不胖

　　与“细嚼慢咽”能养身的定性结论不同，郭非凡和她的研究团队要定量破解大脑究竟如何调控理智中枢。她们的视角深入分子基因水平。研究组最新的一份研究报告在线发表于国际学术期刊《Diabetes》上，揭示了下丘脑阿黑皮素原神经元中激活转录因子4（ATF4）调节机体能量平衡和脂质代谢的新功能。

　　在下丘脑弓形核中，含有两类调节能量代谢的神经元：一类是促进食欲的刺鼠肽相关蛋白神经元；另一类是抑制食欲的阿黑皮素原神经元。当科研人员把小鼠阿黑皮素原神经元中的ATF4基因敲除之后，这些小鼠不仅瘦素敏感性、胰岛素敏感性大大增加，褐色脂肪加速释放热量，还能够抵抗高脂饮食诱导的瘦素抵抗和胰岛素抵抗。换句话说，如果不让ATF4基因发挥作用，即使小鼠天天胡吃海塞、顿顿大鱼大肉，都可能不会出现肥胖和糖尿病。

　　进一步探究显示，ATF4可以结合到ATG5基因的启动子上直接调控其表达。科研人员又构建了ATF4基因和ATG5基因的双敲小鼠，结果双敲小鼠可以逆转ATF4单基因敲除小鼠变瘦的表型。这表明，下丘脑中ATF4/ATG5轴可能是治疗肥胖及相关代谢性疾病新的药物靶点。

　　氨基酸对肥胖影响可能更大

　　在郭非凡看来，ATF4/ATG5轴只是下丘脑发挥理智中枢作用的冰山一角。早在2011年，她的研究团队就发现了亮氨酸对肥胖的巨大影响力。郭非凡推测，氨基酸对肥胖的作用可能超过脂肪。

　　亮氨酸是机体的必需氨基酸之一，也是重要的代谢调节因子。这种氨基酸人体无法合成，只能依靠食物摄入。当研究人员将没有亮氨酸的食物喂给小鼠一周之后，小鼠会迅速变瘦，腹部白色脂肪很快减少，褐色脂肪产热大大增加，同时还伴随着胰岛素敏感性增强。进一步实验结果表明，这是由于下丘脑会感知亮氨酸缺乏，并作出相应代谢调控。

　　对于肥胖人群和2型糖尿病患者来说，这一研究结果是一个福音。如果能够在一段合适的时间内只吃不含亮氨酸的食物，那么就会迅速降低体重，同时有可能治愈2型糖尿病。值得注意的是，这只能是短期的临时措施，因为亮氨酸的缺乏会导致人体出现其他严重问题，如肝脏萎缩等。这给减肥药物、治愈糖尿病药物的开发提供了新机遇。如果有一种药物能够特异性阻断亮氨酸与下丘脑作用，而不影响人体其他组织对亮氨酸的吸收，就能有效而无副作用了。

　　事实上，在不少2型糖尿病患者的血液检查中，会呈现出氨基酸含量明显上升的现象。而这一现象甚至早在血糖超标的5年之前就已经出现，因此可以用来预警糖尿病的发生，从而帮助潜在人群及时调整饮食。“亮氨酸在肉中的含量高，在蔬菜中含量少。”郭非凡说，“这与糖尿病饮食治疗相似。”对于那些指望不吃肉、多吃蛋白质来减肥的人，他们或许选择了一个错误的减肥方式，不仅不会减肥，还有可能越减越肥。

　　对于美食的诱惑，人体除了一个下丘脑的理智中枢之外，还有一个杏仁核的情感中枢在发挥作用。当情感战胜理智的时候，即使大脑在不断地说“吃饱了，别吃了”，我们依然还会继续大快朵颐。因此，吃还是不吃，从来就是一个复杂的科学问题，还有更多谜团等待破解。

《上海科技报》头版 2017年4月6日

作者：耿挺