2023年10月12日，国际学术期刊Cell Death & Disease在线发表了中国科学院上海营养与健康研究所詹丽杏研究组题为“Polarity Protein AF6 functions as a modulator of necroptosis by regulating ubiquitination of RIPK1 in liver diseases”的最新研究成果。研究阐释了细胞极性蛋白AF6在肝脏疾病中对坏死性凋亡调控的重要作用；AF6通过调控RIPK1 K376位点的泛素化水平，从而在多种肝脏疾病中促进坏死性凋亡通路的激活，并加重肝脏细胞的死亡与炎症。该研究为细胞极性因子参与调控细胞死亡及炎症提供了新的证据，并为临床监测与治疗提供了新的分子靶标。
在实验室前期的一系列研究中，研究人员发现了细胞极性因子AF6与糖代谢稳态之间的关系，发现肝脏原代细胞在棕榈酸和油酸等脂质过载情况下，肝脏中AF6蛋白发生异常高表达。研究人员构建了与代谢紊乱、脂质堆积和炎症密切相关的非酒精性脂肪肝炎（NASH）模型，发现在NASH临床病人与模型小鼠中AF6的表达显著增加。测序基因富集结果显示坏死性凋亡是其主要的细胞死亡形式。通过RNA-seq技术以及细胞和动物水平的筛选，研究人员发现不仅在非酒精性脂肪肝炎中，在急性肝损伤、肝脏纤维化、糖尿病以及肝细胞癌等肝脏疾病中，均存在AF6的表达显著增强与坏死性凋亡的执行者p-MLKL的激活，并且两者具有显著的相关性。机制研究发现，AF6可以与决定细胞存活的关键因子RIPK1相互作用，进一步通过去泛素化酶USP21调控RIPK1 K376位点的泛素化水平，从而改变细胞命运促进坏死性凋亡的发生。此外，研究人员在小鼠体内通过构建不同的肝脏疾病模型，结果显示肝脏特异性敲除AF6显著减弱MLKL的磷酸化水平，同时肝脏损伤程度和炎症水平也显著减缓。最后，在另一种TNF 诱导的系统性炎症反应综合症中，确认AF6的高表达显著降低小鼠的核心温度，促进TNF 刺激的坏死性凋亡以及全身炎症反应相关的机体致死性。
本研究不仅首次验证了多种肝脏高脂性疾病中，细胞极性因子AF6高表达与TNF 诱导调控坏死性凋亡的发生有关，也解释了NASH等高脂相关的肝脏慢性疾病中，肝脏上皮细胞暴露于炎症信号中更具有“脆弱性”的机制，提示应对高脂环境肝脏极性信号的独特机制，也为肝脏慢性代谢性疾病如NASH等改善肝脏上皮稳态提供了治疗靶标。
中国科学院上海营养与健康研究所詹丽杏研究员、章海兵研究员以及浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院徐骁教授、汪恺医师为该论文的共同通讯作者，中国科学院上海营养与健康研究所博士生王心宇为第一作者。该研究获得了科技部国家重点研发计划项目、国家自然科学基金委项目等项目的资助。
图注：在肝脏慢性代谢性疾病如NASH中，AF6蛋白可以与坏死性凋亡关键信号RIPK1相互作用，进一步通过去泛素化酶USP21调控RIPK1 K376位点的泛素化水平，从而改变细胞命运促进坏死性凋亡的发生。
文章链接：https://doi.org/10.1038/s41419-023-06170-8
8月25日，詹丽杏研究组发表在国际学术期刊Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis的题为“Scribble promotes fibrosis-dependent mechanisms of hepatocarcinogenesis by p53/PUMA-mediated glycolysis”的另一项研究成果，Scribble最早被认为是一个抗癌基因，其基因突变、表达缺失能够促进肺癌、乳腺癌、前列腺癌等多种肿瘤的发展。研究人员发现Scribble在肝癌发生发展过程中，在肝上皮肿瘤细胞中异常积累。研究人员采用DEN联合CCl4诱导的肝癌动物模型，证明Scribble在肿瘤中异常上调伴随着p53和PUMA的表达增加，进一步在细胞水平证明Scribble蛋白异常核定位，可能通过p53/PUMA介导的线粒体丙酮酸摄入减少，从而促进肝癌细胞的Warburg Effect（瓦博格效应），从而促进肝癌的进展。Kaplan-Meier分析也证明肝癌中高表达的Scribble与病人总生存期和无复发生存期缩短显著相关。
该项研究提供了在肝纤维化相关的肝癌发生中，Scribble作为一种可能的肿瘤驱动因子的可能机制，阐释其与肝癌的阶段性异质性以及与P53功能调控的潜在相关性。中国科学院上海营养与健康研究所詹丽杏研究员与浙江大学附属杭州第一人民医院徐骁教授为文章的共同通讯作者，中国科学院上海营养与健康研究所吴燕君博士为第一作者。该研究获得了科技部国家重点研发计划项目、国家自然科学基金委面上项目等项目的资助。
图注：在肝纤维化向肝癌的疾病进展中Scribble表达持续增加，Scribble异常核定位通过与p53的相互作用稳定并促进下游PUMA转录，驱动PUMA介导的线粒体丙酮酸摄入障碍，从而产生Warburg Effect，促进肝癌进展。
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