杨力研究组合作揭示环形RNA在天然免疫过程中的重要功能

作者: 2019-04-26 来源:
放大 缩小

425日,国际著名学术期刊Cell在线发表了上海营养与健康研究所杨力研究组与中国科学院生物化学与细胞生物学研究所陈玲玲研究组、上海交通大学医学院附属仁济医院沈南研究组,关于环形RNA参与天然免疫调控的最新研究:“Structure and degradation of circular RNAs regulate PKR activation in innate immunity”

外显子反向剪接来源的环形RNA是一类不具有5'末端帽子和3'末端poly(A)尾巴、却以共价键形成闭环结构的RNA分子。利用全新的转录组测序和针对环形RNA的计算生物学分析,研究组早期的合作研究揭示了环形RNA在真核生物中的广泛存在(Zhang et al, Cell 2014; Zhang et al, Genome Res 2016; etc),并系统阐明了环形RNA生成加工的全新分子机制(Zhang et al, Cell 2014; Zhang et al, Genome Res 2016; Zhang et al, Cell Rep 2016; Dong et al, RNA Biol 2017; Li et al, Mol Cell 2017; etc)。尽管如此,对环形RNA的研究仍有许多突破点和难点。例如,尽管环形RNA的一级序列与其同源的线形RNA一级序列几乎完全一致,其闭环特性是否会赋予其特殊的二级结构并发挥特殊的生物学功能?稳定的环形RNA是如何在体内被降解的?具有闭环结构的共性是否会使得环形RNA作为一个整体发挥功能?这些研究难点的突破将为深入理解环形RNA的生物学意义奠定基础 (Chen Nat Rev Mol Cell Biol 2016; Li et al, Mol Cell 2018)

在这项最新的研究进展中,科研人员构建了针对环形或线形RNA二级结构的实验和计算体系,通过对比发现环形RNA,而不是线形RNA,可以普遍形成16-26 bp的双链RNA茎环结构;更为重要的是,环形RNA通过其特征的双链RNA茎环结构可以特异地与天然免疫因子PKR结合;在正常细胞状态下,环形RNA通过结合PKR并抑制其活性,避免了PKR过度激活引起免疫反应;而当细胞被病毒感染时,环形RNA可通过被RNase L快速降解进而释放PKR参与细胞的抗病毒免疫过程。进一步通过对免疫性疾病-系统性红斑狼疮病人来源的外周血单核细胞分析表明,在红斑狼疮病人体内环形RNA普遍低表达且PKR异常激活;而增加环形RNA的表达则可以显著抑制病人来源外周血单核细胞和T细胞中的PKR及其下游免疫信号通路的过度激活。这一最新研究进展不仅首次回答了关于环形RNA降解、二级结构特征和特殊生物学功能等一系列基础科学问题,也为红斑狼疮等自身免疫病的临床诊断和治疗等应用研究提供了新基础。

中国科学院生物化学与细胞生物学研究所博士后刘楚霄、博士研究生李响和上海营养与健康研究所博士研究生南芳为该论文的共同第一作者。该项工作得到生化与细胞所周兆才研究员、分子生物学技术平台和细胞分析技术平台的大力支持,并得到来自中科院、科技部和基金委的经费支持。该研究使用的高通量测序数据由计算生物学 Omics Core完成,并储存于计算生物学大数据中心(National Omics Data EncyclopediaOEP000216)和NCBIGEOGSE122967)。(科技处)

 

环形RNA参与抗病毒免疫反应

 

 
   
附件: