1月20日，中国科学院上海营养与健康研究所、香港城市大学尹慧勇团队在心血管领域国际学术期刊 Circulation发表题为 “ALDH2/eIF3E Interaction Modulates Protein Translation Critical for Cardiomyocyte Ferroptosis in Acute Myocardial Ischemia Injury”的研究论文。该研究首次发现，ALDH2*2通过促进铁死亡相关基因mRNA的选择性翻译，加剧了心肌梗死后的急性心衰。具体而言，ALDH2*2由于ALDH2突变造成蛋白水平下调，通过释放eIF3E因子打破了其与真核翻译起始复合物eIF3之间的相互作用，促进eIF3E–eIF4G1–mRNA复合物形成，从而驱动铁死亡关键基因TFRC和ACSL4等mRNA的特异性翻译，导致心肌细胞铁死亡加剧，促进心功能恶化 。

铁死亡（Ferroptosis）是一种由铁代谢紊乱与脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡形式，近年来被认为与缺血性心脏损伤密切相关。然而，在急性心肌梗死（AMI）中铁死亡的作用与机制仍不清楚。乙醛脱氢酶2（ALDH2）在清除脂质过氧化产物和饮酒产生的乙醛代谢中发挥关键解毒作用。有意思的是，ALDH2有一个单核苷酸多态性（SNP）位点 ALDH2 rs671 （ALDH2*2），由于其第504位的谷氨酸突变为赖氨酸（Glu504Lys）造成其酶活大幅降低，携带该位点的人表现为喝酒脸红。ALDH2*2突变是人类最常见的SNP位点，影响8%左右的世界人口，其广泛存在于东亚人群中，携带率高达40%。前期流行病学研究与临床数据提示ALDH2*2与心肌梗死风险增加相关，但是，心血管领域一个长期悬而未决的问题是：ALDH2*2是否通过调控心肌细胞代谢与铁死亡加剧心梗后的心功能衰竭？

首先，研究团队研发了靶向氧化脂质组学与代谢组学，利用该技术对177例急性心衰患者的中国人群队列进行了基因分型与组学分析，发现ALDH2*2携带者在心梗后出现更严重的心衰表现。脂质组学数据显示，ALDH2*2患者血浆中铁死亡特征性脂质代谢物显著升高，且辅酶Q10（CoQ10）与四氢生物蝶呤（BH4）等抗氧化分子水平显著下降，提示脂质过氧化水平上升和抗氧化防御受损。该特征为铁死亡参与ALDH2*2携带者急性心衰提供了临床代谢学证据。

接着，在小鼠心梗模型中，ALDH2*2突变基因敲入小鼠表现出显著心功能下降，而铁死亡抑制剂Fer-1可有效改善心功能并逆转铁死亡标志物。进一步的机制研究表明，野生型ALDH2可通过结合eIF3复合物中的eIF3E亚基，抑制eIF3E–eIF4G1复合物形成，从而限制特定mRNA的翻译。然而，ALDH2*2突变导致其蛋白水平下调，释放的eIF3E促进含有GAGGACR基序的mRNA（如TFRC、ACSL4、UAP1）选择性翻译，触发铁死亡。在原代心肌细胞中，研究人员同样观察到ALDH2*2突变促进eIF3E依赖的选择性翻译与铁死亡发生。进一步验证了这一机制，并提示ALDH2在非酶调节脂质醛类代谢中的新功能。此外，心肌特异性敲低eIF3E的小鼠可显著恢复ALDH2*2心功能并减轻铁死亡。

综上，该研究揭示了ALDH2在心肌细胞中通过调控mRNA选择性翻译维持铁死亡平衡的关键作用，阐明了ALDH2*2变异通过“翻译调控—铁死亡”轴加重急性心衰的新机制。研究指出，靶向铁死亡通路可能成为缓解心肌梗死后心功能衰竭的新策略，尤其适用于东亚人群中常见的ALDH2*2携带者。该研究首次发现了铁死亡相关蛋白翻译调控铁死亡的作用，揭示铁死亡调控全新的分子机制。心血管与代谢领域知名学者天津医科大学朱毅教授为该论文发表了评述，题为：“Selective mRNA Translation: A New Player in Ferroptosis After Myocardial Infarction”。

中国科学院上海营养与健康研究所博士研究生陈欣、虞修简，香港城市大学生物医学学院仲珊珊博士为该论文共同第一作者，中国科学院上海营养与健康研究所、香港城市大学尹慧勇教授、上海海军军医大学李攀教授、中山大学附属第八医院黄辉教授为该论文共同通讯作者。该研究得到了中国科学院上海营养与健康研究所杨黄恬研究员、复旦大学附属中山医院孙爱军教授、深圳第二人民医院阎德文教授、哈尔滨医科大学第二附属医院田进伟教授的有力支持。该研究得到了自然科学基金委员会、香港城市大学、香港特区政府与深圳医学科学院相关项目的支持。

近年来，尹慧勇团队聚焦脂质过氧化在心血管疾病的作用与机制，结合质谱组学技术、细胞与动物模型、临床研究等发现了ALDH2影响心血管疾病的系列机制：（1）ALDH2通过与AMPK/LDLR互作在动脉粥样硬化过程中影响泡沫巨噬细胞的形成 (J Clin. Invest., 2019); (2) 肝细胞中ALDH2与胆固醇从头合成 (Redox Biol, 2021) 与HDL的生物合成 （JCI Insight, 2022）；相关研究总结在 Nat Rev. Cardiology (2023) 。

图：乙醛脱氢酶2 调控蛋白翻译影响心肌铁死亡的分子机制

论文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.125.075220

相关评述链接：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.125.077933

推送单元：尹慧勇研究组、科技规划与任务处