6月18日，中国科学院上海营养与健康研究所吕伟研究组联合国内外合作者，在Nature Immunology期刊在线发表题为“CARD11 signaling regulates CD8⁺ T cell tumoricidal function”的研究论文。该研究利用免疫缺陷患者来源的T细胞受体（T cell receptor，TCR）信号蛋白CARD11突变体，通过构建Card11不同基因突变型小鼠，揭示了TCR信号通路强度与肿瘤中T细胞耗竭性分化的关系。首次阐明了肿瘤内持续TCR刺激诱导的T细胞耗竭并非其抗肿瘤功能的丧失，而是对异质性肿瘤识别的缺陷。这也提示：调控CARD11介导的TCR信号强度，能够改变肿瘤微环境中抗肿瘤CD8⁺ T细胞的克隆多样性，增强抗肿瘤免疫应答，为癌症免疫治疗提供了新思路。

CD8⁺ T细胞在肿瘤微环境中受到持续的肿瘤抗原刺激，从而分化成耗竭性CD8⁺ T细胞（exhausted CD8⁺ T cells, Tex）。一直以来，耗竭性分化被认为是导致肿瘤逃逸免疫监视的重要因素。然而，近年来研究也表明，Tex仍具有一定的抗肿瘤能力，但其功能受到肿瘤抗原性低及多种免疫抑制性受体的制约。因此，深入探索Tex分化的分子机制，对开发更有效的肿瘤免疫治疗策略具有重要意义。

为此，研究人员基于携带多种CARD11突变的转基因小鼠建立肿瘤模型，发现CD8⁺ T细胞中TCR下游CARD11信号强度过高阻滞了CD8⁺ T细胞在肿瘤微环境中的耗竭性分化；相反，相对温和的TCR信号强度反而促进了Tex在肿瘤中的分化和积累。研究团队进一步分选小鼠及人非小细胞肺癌（NSCLC）肿瘤组织中浸润的CD8⁺ T细胞进行体外杀伤实验，证实了Tex拥有强大的肿瘤细胞杀伤功能。然而，对Tex进一步进行的单细胞TCR测序发现，Tex群体呈现出高度寡克隆化特征，其TCR免疫组库的多样性显著受限，这意味着Tex只能识别非常有限的肿瘤抗原。由于肿瘤持续突变和进化导致的抗原逃逸，Tex最终无法有效清除肿瘤。最后，研究人员还进一步阐明了CARD11这一骨架蛋白通过感受上游TCR信号强度来调控TCR复合体在胞内运输与降解，从而决定了CD8⁺ T细胞的分化命运。该研究首次通过揭示TCR信号强度与Tex分化的负相关性，证明了肿瘤抗原识别多样性受限是Tex无法清除肿瘤的关键原因。

中国科学院上海营养与健康研究所吕伟研究员，美国国立卫生研究院Michael J Lenardo研究员，上海交通大学医学院上海市免疫学研究所张燕研究员，首都医科大学北京儿科研究所张鹏研究员，上海交通大学医学院附属瑞金医院李鹤城教授为文章的共同通讯作者。中国科学院上海营养与健康研究所胡榆博士，赵其凡博士，博士研究生覃应全，上海交通大学医学院上海市免疫学研究所梅颂博士为论文共同第一作者。该研究得到国家自然科学基金委原创项目以及中国科学院上海营养与健康研究所-上海交通大学医学院协同创新中心的支持。

文章链接：https://doi.org/10.1038/s41590-025-02192-w

图：TCR信号通路强度与肿瘤中T细胞耗竭性分化的关系