近日，中国科学院上海营养与健康研究所杨立峰研究组和中国医学科学院/北京协和医学院王琳团队在Life Metabolism杂志，合作发表了题为“Dietary sulfur amino acids restriction improves metabolic health by reducing fat mass”的研究论文，并选为该期的封面文章。该研究发现了小鼠含硫氨基酸（SAAs，包括甲硫氨酸和（半）胱氨酸）限制饮食，在不影响小鼠正常进食和运动的前提下，通过调节全身各器官的葡萄糖，氨基酸和脂质的时空代谢网络重塑，可实现1周内快速减脂减重达30%，并显著改善胰岛素敏感性。这为肥胖者实现“健康减肥”和糖尿病人增强胰岛素敏感性的精准营养干预治疗，提供了理论依据和潜在的治疗靶点。

肥胖是诱发代谢综合征的重要危险因素，目前的临床干预手段如药物治疗、减重手术及生活方式管理可取得显著成效，但其高昂费用、术后安全性、长期依赖及停药后反弹等问题，也引发公众相关困扰。近年来广泛研究的饮食干预策略，如间歇性禁食（IF）、生酮饮食（KDs）及特定营养素限制，已被证实通过增强代谢信号，促进脂肪氧化等方式对体重控制有效。然而，长期禁食引发的情绪低落、认知障碍、毛囊干细胞死亡以及长期高脂肪摄入引发的血脂、胃肠道异常等问题都难以避免。在限制特定营养素摄入的方法中，饮食氨基酸限制已被证实是一种强有效的抗肥胖策略。限制支链氨基酸（BCAAs）的摄入量，可通过抑制mTORC1活性、促进线粒体呼吸，从而增加能量消耗。但因BCAAs在肌肉蛋白质合成中的重要性，其摄入限制在不同人群中的安全性和适用性仍有待考量。SAAs也因其在慢病进展中的多方面作用，近年来备受关注。甲硫氨酸限制被发现在不同物种中均与寿命延长、胰岛素敏感性增强及氧化应激减少相关，（半）胱氨酸则在氧化还原稳态及铁死亡（ferroptosis）等领域，尤其是肿瘤学中被广泛研究。然而，甲硫氨酸与（半）胱氨酸的单独及联合作用对减重的调控机制仍不清楚。

本研究采用热量相同的饮食方案，以小鼠为研究对象 ，系统对比了不同浓度的含硫氨基酸限制饮食（SAAR）和支链氨基酸限制饮食（BCAAR）对减肥相关代谢的影响。即与标准氨基酸饮食相比，去除（半）胱氨酸并将甲硫氨酸含量降低至1/6，在1周内即可引发体重下降约30%，其中雄性小鼠的性腺白色脂肪组织重量减少了75%，雌性小鼠减少55%。而BCAAR仅显示出轻微的体重减轻并存在性别差异。更重要的是，即使在每周SAAR饮食和标准氨基酸饮食交替干预模式下，SAAR的益处仍得以维持。在保留肌肉、心脏等重要生存器官质量的同时，小鼠正常活动和食欲也完全不受影响，而胰岛素的敏感性显著性增强。

为了进一步研究SAAR减脂减重的调控机制，研究人员利用糖、氨基酸和脂质的不同种类稳定同位素示踪，分别在生理条件和肥胖模型小鼠中，追踪体内各个器官的代谢变化：在进食期间，SAAR增加了葡萄糖摄取和三羧酸循环（TCA循环）在各器官中的代谢流量，以保证小鼠的正常生命活动。同时抑制了白色脂肪组织（WAT）和肝脏中的脂质从头合成，导致小鼠脂肪来源受阻；在禁食期间，SAAR动员全身脂肪库，增强脂肪降解，产生大量游离脂肪酸并增强β氧化进行供能。由此，SAAR通过对糖、氨基酸和脂质的系统性时空代谢重塑，实现了小鼠的健康减脂减重，并显著增强胰岛素敏感性。

此外，研究团队为了探明SAAR的减重效应是由甲硫氨酸和/或（半）胱氨酸主导，对小鼠回补了各类含硫氨基酸相关代谢物，如叶酸类物质、S-腺苷甲硫氨酸、甜菜碱、N-乙酰-D-半胱氨酸、谷胱甘肽、H₂S、辅酶A和牛磺酸，均未能恢复体重和脂肪含量；而只有补充（半）胱氨酸或N-乙酰-L-半胱氨酸才可完全逆转SAAR引发的减重效应，恢复脂肪细胞大小并消除脂肪流失。这表明甲硫氨酸产生的（半）胱氨酸或者来自食物中的（半）胱氨酸才是调控减脂减重的关键代谢物。接着通过体外实验添加不同浓度的（半）胱氨酸孵育脂肪细胞，进一步验证了（半）胱氨酸缺失，将直接抑制脂肪细胞的脂质合成，且该效应独立于铁死亡和氧化还原稳态。

最后研究团队将以上结果拓展到临床糖尿病探究中，发现糖尿病患者血浆中的（半）胱氨酸水平与体重指数和总甘油三酯水平呈现出显著的正相关，进一步凸显出（半）胱氨酸是肥胖症的潜在调节因子。

综上，本研究揭示了SAAR饮食在不影响食欲和运动状态下通过调节全身葡萄糖，氨基酸和脂质代谢的平衡，实现快速减重，从而改善代谢健康（图1），这与近期Nature 期刊Evgeny Nudler团队和Nature Metabolism期刊上Vishwa Deep Dixit团队的报道结果遥相呼应，为解决肥胖问题的精准营养干预提供了新的思路和治疗靶点。然而SAAs限制对人类健康的益处或潜在的危害尚未得到完全挖掘，仍需要更多研究验证其分子机制并挖掘其在临床上的潜在应用价值。

中国科学院上海营养与健康研究所杨立峰研究员、陶用珍副研究员和中国医学科学院王琳研究员为本论文的共同通讯作者。中国科学院上海营养与健康研究所博士研究生辛晨浩、蔡明成、贾千禧为本论文的共同第一作者。本研究得到国家自然科学基金、国家重点研发计划、中国医学科学院非营利性中央研究院基金、国家重点实验室专项资金、北京市自然科学基金的资助。同时也得到了上海长征医院李圣贤主任，中国科学院上海营养与健康研究所陈雁研究员、丁秋蓉研究员、周章森研究员以及所级公共技术中心的帮助和支持。

文章链接：

https://doi.org/10.1093/lifemeta/loaf009

图1：SAAR饮食对小鼠体重及碳水化合物-脂质稳态的影响

图2：被选为当期封面文章