[上海科技报]上海科学家发现原花青素C1具有抗衰老作用 让老年小鼠“返老还童”

作者: 2021-12-16 来源:
放大 缩小
  在中科院营养与健康研究所孙宇研究组的实验室里,一群已经存活了20个月的实验小鼠参与了一项有趣的实验。
 
  对于小鼠来说,20个月的年纪,相当于人类已经步入老年时代。
 
  接下来的4个月里,这群老年小鼠每两周被注入一种名为原花青素C1(PCC1)的有机物。
 
  原花青素C1来自葡萄籽提取物。而葡萄籽一直被认为具有抗氧化的作用。
 
  事实上,葡萄籽提取物是一种包含了多种酚类的混合物,原花青素C1占据了含量的6.3%。
 
  在小鼠迎来24月生日时,研究人员解剖并观察了它们的组织和器官。
 
  结果令人大吃一惊,这些老年小鼠出现了“返老还童”的神奇变化:
 
  原本应该分布在身体各处的衰老细胞,出现了显著的减少;
 
  原本应该出现衰退的器官生理功能,重新得到了增强;
 
  更为重要的是,这些小鼠的平均总体寿命延长了9.4%。
 
  这不仅表明原花青素C1具有抗衰老作用,还为人类研发“健康长寿药”提供了一条新路。
 
  相关研究论文日前在国际学术期刊《自然·新陈代谢》在线发表。
 
衰老细胞是诱发衰老疾病的主因之一
 
  延年益寿是人类与生俱来的美好愿望,同时也是生命科学领域一个永恒的研究方向。现代科学已经发现,机体的衰老过程不仅表现为红颜易逝,还伴随发生了多种相关疾病,例如以阿尔茨海默症为代表的神经退行性疾病、以糖尿病为代表的代谢性疾病、骨关节炎,以及肿瘤。这些疾病的致病机制中,衰老细胞在体内的不断积累是主要的诱因之一。
 
  所谓衰老细胞,是一种处于特殊状态的细胞。它们基本处于生长停滞状态,虽然不会增殖,却依然会分泌以炎性细胞因子、生长因子和蛋白酶为主的蛋白质。这些蛋白质被统称为衰老相关分泌表型(SASP)。
 
  在身体机能旺盛的岁月里,免疫细胞会注意到衰老细胞,并清除掉它们,以阻止过量的SASP对身体造成损伤。但随着身体步入老年,越来越多正常细胞走向生命尽头之后,这些不愿死去的衰老细胞一步步反客为主,此时的免疫细胞再也无能为力,最终导致了各种衰老疾病的发生。
 
  当人体机能不够强大时,如何借助外力来精准定点清除衰老细胞,从而实现健康地老去,甚至是延长寿命,成为近些年来的科研热点。尤其是研究人员利用基因工程手段,在早衰小鼠模型中,证实清除衰老细胞能够缓解早衰症状并延长平均寿命,激发了选择性清除衰老细胞药物的研发。
 
  2015年,首个被报道能有效清除衰老细胞的方案是“D+Q”,即达沙替尼+槲皮素联合用药。目前,“D+Q”正在针对糖尿病型肾病、阿尔茨海默症、骨髓移植后加速年龄样状态等病症进行临床实验。与此同时,还有至少另外4款药物也已经进入临床实验。
 
  但是药三分毒,研究人员需要找到一个合理的药物浓度,尽可能不损伤正常细胞。副作用有时不可避免,如其中一款药物就已经被证实会引起白细胞减少。
 
  此外,在不能清除衰老细胞的情况下,还可能通过抑制SASP的分泌,来减缓衰老疾病。目前相关的药物有雷帕霉素等。
 
葡萄籽提取物能重启细胞凋亡
 
  孙宇研究组尝试从天然产物中寻找能精准靶向衰老细胞的物质。在筛选了一组药物库后,他们锁定了葡萄籽提取物。借助高效的化合物成分分析仪器,研究组从葡萄籽提取物中鉴别出至少20种主要成分,PCC1就是其中之一。
 
  “我们发现PCC1在低浓度时,能抑制SASP;在高浓度时,会导致多种促细胞凋亡因子上调,从而清除衰老细胞。”研究组博士后、论文第一作者许奇霞兴奋地说,“更为重要的是,在实验中PCC1没有引起明显的系统性毒副作用。”
 
  实验显示,PCC1不影响衰老细胞的DNA损伤反应,却能激活p53-p38 MAPK促凋亡信号通路。与正常细胞相比,衰老细胞胞质中p53水平下降,并大量转移至细胞核中。研究人员观察到,经过PCC1处理的衰老细胞,原本聚集在细胞核中的p53从细胞核中出来,并转位到线粒体内。
 
  这些p53会诱导衰老细胞线粒体膜电位下降,促使线粒体内细胞色素C释放到细胞质中。而细胞色素C又会引起活性氧升高。最终,过高的活性氧含量导致细胞凋亡。
 
  而在衰老细胞中敲低促凋亡因子Noxa和Puma的表达,会减弱PCC1诱导衰老细胞凋亡的作用。
 
  在小鼠模型中,PCC1展现出惊人威力。研究组选取了91只年龄为20个月的小鼠进行了两周一次的PCC1注射。结果显示,PCC1强力清除了多系统、多器官中的衰老细胞,增强了机体各项生理功能,并显著延长老年小鼠的寿命——平均总体寿命延长了9.4%。
 
  “目前,我们只是初步看到调控衰老细胞凋亡的p53,受到PCC1影响。但我们还没有彻底研究清楚加入PCC1后,衰老细胞到底发生了什么变化。”许奇霞说,“PCC1也许特异识别细胞核中的p53,也许是特异识别更加上游的调控p53蛋白的其它因子。这需要进一步研究和探索。”
 
与化疗药物联动或可协助抗肿瘤治疗
 
  利用小鼠模型,研究人员对PCC1治疗疾病、抑制衰老的有效性与安全性进行了检验。
 
  他们发现,单独给患肿瘤的模型鼠注入PCC1后,癌细胞没有变化。但当PCC1与化疗药物“携手”时,化疗物对肿瘤的杀伤力成倍增加。在清除病灶组织中因化疗产生的衰老细胞之外,PCC1与化疗药物还进一步促进癌细胞凋亡、缩小肿瘤体积,最终提高总体治疗效果。
 
  在辐照损伤后的小鼠中,PCC1给药减少了衰老细胞的数量,缓解了DNA 损伤导致的早衰、毛发灰白粗糙、四肢肌无力、步速下降等一系列病理表型。
 
  在论文刊发之后,专家称该项研究成果的诞生具有“抗衰老里程碑”式的意义。孙宇研究员指出,该研究为天然来源的抗衰老药物的基础研究和技术开发提供了新的思路,同时为缓解机体衰老、延长健康寿命等生物医学领域开创了新的方向。
 
 
来源:上海科技报 2021年12月14日 版面:B2
作者:耿挺
编辑:chenying
审核:陈颖
附件: