7月23日，中国科学院上海营养与健康研究所、西南医科大学、南京大学附属鼓楼医院联合团队在国际学术期刊Journal of Clinical Investigation上发表最新成果，首次阐明了肥胖状态下，饱和脂肪酸棕榈酸如何“暗中作祟”——通过靶向内脏脂肪中的ICOS^hi Treg细胞亚群，破坏其稳定性与免疫抑制功能，从而加剧肥胖脂肪组织炎症与代谢紊乱。该发现为肥胖相关代谢性疾病的免疫干预提供了全新靶点。

肥胖已成为全球性公共卫生危机，其伴随的胰岛素抵抗、2型糖尿病及心血管疾病等代谢性疾病呈高发态势。在病理机制层面，慢性炎症被视为内脏脂肪组织功能紊乱及系统性代谢失衡的核心标志。尽管内脏脂肪组织中调节性T（Treg）细胞在维持代谢稳态中发挥关键保护作用，但肥胖如何具体破坏其功能，仍是亟待解决的重要科学问题。

借助单细胞转录组测序技术，研究人员在肥胖小鼠内脏脂肪中，鉴定出两个功能迥异的Treg细胞亚群——KLRG1^hi与ICOS^hi。其中，ICOS^hi Treg亚群是内脏脂肪组织中的“抗炎卫士”，负责抑制过度免疫反应，但在肥胖状态下，该亚群的功能和数量受损。

进一步探究发现，ICOS^hi Treg细胞的功能受转录因子CREBZF调控。有意思的是，CREBZF敲除显著增强该细胞亚群的稳定性和免疫抑制功能，进而改善脂肪炎症。过继转移实验证实，缺失CREBZF的ICOS^hi Treg细胞回输至Rag1 KO小鼠体内后，能更有效地抑制内脏脂肪炎症，显著改善机体代谢紊乱。

机制上，肥胖环境下升高的棕榈酸会特异性诱导CREBZF表达，而CREBZF通过与c-JUN直接结合，抑制AP-1转录复合物活性，进而下调FOXP3的表达，最终损害ICOS^hi Treg细胞的稳定性与免疫抑制功能。

值得注意的是，这一调控轴在临床肥胖人群中也得到验证：内脏脂肪中CREBZF表达水平与FOXP3及抗炎因子IL-10、TGFβ呈显著负相关，提示该机制在人类代谢性疾病中具有保守性，为靶向Treg免疫细胞治疗肥胖相关代谢性疾病提供了新策略。

中国科学院上海营养与健康研究所李于研究员、崔奥媛副研究员，西南医科大学张春祥教授，南京大学医学院附属鼓楼医院毕艳教授为本论文通讯作者，中国科学院上海营养与健康研究所苏维彤博士、刘雨笑博士和颜溪博士为本论文共同第一作者。

该研究得到上海交通大学医学院李斌教授，中国科学院上海营养与健康研究所李虹研究员、章海兵研究员、吕伟研究员、肖意传研究员的支持和帮助。该研究得到国家科技重大专项“四大慢病”项目、中国科学院战略性先导科技专项、国家科技部重点研发计划、国家自然科学基金、国家资助博士后研究人员计划、上海市市级重大专项、上海市自然科学基金、代谢性血管疾病四川省重点实验室开放课题等的资助，同时得到中国科学院上海营养与健康研究所所级公共技术中心的支持。

棕榈酸破坏ICOS^hi Treg细胞功能加剧内脏脂肪炎症的模式图
（图注：肥胖时，内脏脂肪中升高的棕榈酸激活ICOS^hi Treg细胞中CREBZF，后者通过与c-JUN结合抑制FOXP3转录，进而削弱ICOS^hi Treg细胞的稳定性与免疫抑制能力，打破脂肪免疫稳态，最终驱动组织炎症与全身代谢紊乱。）

论文链接：https://www.jci.org/articles/view/207089

推送单元：李于研究组、科技规划与任务处