8月25日，中国科学院上海营养与健康研究所王跃祥研究组在Journal of Experimental Medicine期刊在线发表了题为“Integrated Screens Identify AURKB Dependency in Advanced Gastrointestinal Stromal Tumors”的研究论文。该研究首次揭示了极光激酶B-三磷酸腺苷酶家族蛋白2(AURKB-ATAD2)信号轴在胃肠间质瘤（GIST）中的促癌作用，系统阐述了AURKB作为晚期GIST治疗靶点的理论基础，对耐药的GIST患者具有重要临床意义。

GIST是最常见的间叶细胞来源的胃肠道肿瘤，近年来发病率逐年增加。尽管伊马替尼等酪氨酸激酶抑制剂是标准治疗方案，但几乎所有患者最终都会出现耐药，导致疾病进展及生存期受限。在GIST中是否存在受体酪氨酸激酶以外的优质治疗靶点及治疗策略，是基础研究和临床研究都尤为关注的科学问题。

营养与健康所博士研究生程裕梅在王跃祥研究员指导下，通过早期/晚期GIST多组学筛选、CRISPR筛选和高通量化合物筛选三重整合筛选，鉴定出AURKB为不依赖于KIT突变类型的GIST新型治疗靶点。发现AURKB在高危及转移性GIST中显著高表达，而在低中危肿瘤中几乎不表达，这种表达上调由转录因子FOXM1直接调控。AURKB基因敲除显著抑制了肿瘤细胞在体外和小鼠体内的生长，并诱发细胞周期阻滞、衰老和凋亡。机制研究表明，AURKB通过自身激酶结构域与ATAD2结合，稳定了ATAD2蛋白避免其被多聚泛素化标记降解。被稳定的ATAD2蛋白通过调控与DNA损伤修复相关基因区域的染色质开放性调节基因表达，增加肿瘤细胞抵抗DNA损伤并稳定基因组的能力，进而发挥促癌作用。

值得注意的是，AURKB抑制剂AZD1152在多种临床前模型，包括对多线激酶抑制剂耐药的患者来源移植瘤模型，表现出强效抗肿瘤活性，且未引起明显毒副作用。该研究不仅为晚期GIST提供了新的治疗方向，也为AURKB抑制剂的临床转化奠定了基础。

营养与健康所博士研究生程裕梅为该论文的第一作者，营养与健康所王跃祥研究员、上海交通大学医学院附属仁济医院汪明教授以及营养与健康所王思敏博士为该论文的共同通讯作者。此研究得到了上海交通大学医学院附属仁济医院曹晖主任和沈艳莹博士的支持与帮助。此项成果获科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金、上海市优秀学术带头人等项目资助，也得到了营养与健康所所级公共技术中心的支持。

论文链接：https://doi.org/10.1084/jem.20250256

图：AURKB作为晚期GIST治疗靶点的机制示意图

推送单元：王跃祥研究组、科技规划与任务处