营养与健康所李于研究组合作发现肠道菌群代谢产物改善非酒精性脂肪性肝病的新机制

作者: 2021-05-13 来源:
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  5月10日,美国胃肠病学会(American Gastroenterological Association)出版的国际学术期刊《细胞与分子胃肠肝病学杂志》(Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology)在线发表了中国科学院上海营养与健康研究所李于课题组与上海交通大学医学院附属新华医院范建高课题组的最新合作研究成果“Sodium butyrate supplementation inhibits hepatic steatosis by stimulating liver kinase B1 and insulin-induced gene”,该研究证实肠道菌群代谢产物丁酸钠改善肝脏脂肪变性的重要作用,并揭示其通过活化肝脏激酶B1(LKB1)和内质网锚定蛋白Insig,最终抑制脂质合成的新机制。为探索“肠-肝轴”对话的调控机制及临床非酒精性脂肪性肝病的治疗提供了新的思路和策略。

  肝脏脂肪变是非酒精性脂肪性肝病的特征性病理改变,以脂质合成过度激活为代表的脂质代谢紊乱是肝脏发生脂肪变的重要病理生理机制。丁酸是由肠道菌群产生的一种短链脂肪酸,现有研究表明丁酸具有重要的代谢调控功能,可通过刺激胰高血糖素样肽-1(GLP-1)等肠道激素的产生发挥系统性作用,参与体内糖脂代谢的调控。但丁酸是否以肝脏为靶器官直接参与肝细胞代谢调控及其调控机制仍有待阐明。

  

  李于研究组与上海交通大学医学院附属新华医院范建高课题组联合培养的博士研究生赵泽华、硕士研究生王子璇等人构建了高脂饮食诱导的非酒精性脂肪性肝病小鼠模型,给予外源性丁酸钠灌胃干预8周,肝脏脂肪变及肝损伤指标显著改善。进一步研究发现,丁酸钠可直接作用于肝细胞,增强LKB1磷酸化水平并提高细胞内AMP/ATP比例,促进AMPK的激活。同时,丁酸钠可增强AMPK与Insig的相互作用,提高Insig的蛋白水平,从而抑制SREBP-1c的剪切活化,下调肝细胞脂质从头合成水平,缓解肝细胞脂肪变。这些结果揭示了肠道菌群代谢产物丁酸参与肝脏脂质代谢调控的分子机制,为治疗相关代谢性疾病提供了新的思路和策略。

  

  李于研究员长期从事糖尿病及非酒精性脂肪性肝病研究。课题组近期研究发现,Insig是AMPK新的靶蛋白,在介导二甲双胍-AMPK信号通路抑制肝脏脂质从头合成过程中起重要作用(Han Y & Hu Z, et al, Nat Commun, 2019);此外,发现AMPK能通过磷酸化SREBP,抑制肝脏脂质合成(Li Y, et al, Cell Metab, 2011)。这些研究成果揭示了肝脏脂质稳态调控的分子网络,为阐明肝脏代谢调控机制及寻找非酒精性脂肪性肝病新的治疗靶点提供了新思路。

  

  该研究得到中科院分子细胞科学卓越创新中心高大明研究员与季红斌研究员、中国科学院上海药物研究所李佳研究员与李静雅研究员的支持和帮助。该课题得到了国家科技部重点研发计划、国家自然科学基金、中国科学院、五粮液浓香型白酒固态发酵重点实验室、上海市科委等科研基金的支持。

  

  研究论文链接:https://www.cmghjournal.org/article/S2352-345X(21)00095-3/fulltext

  

肠道菌群代谢产物丁酸调控肝脏脂质代谢改善小鼠肝脏脂质变的作用机制示意图

  

  肠道菌群产生的丁酸通过门脉进入肝脏,激活LKB1-AMPK-Insig通路,抑制SREBP-1c的转录活性,从而下调脂质合成基因的表达,降低肝细胞脂质沉积水平,改善脂肪肝。靶向LKB1及Insig激动剂可为非酒精性脂肪性肝病的治疗提供新的思路和策略。

  

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