尹慧勇研究组利用质谱代谢组学和机器学习合作发现高尿酸血症与痛风的代谢特征

作者: 2021-03-26 来源:
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  2021年3月25日,国际学术期刊美国风湿病学会(The American College of Rheumatology)官方杂志Arthritis & Rheumatology在线发表了中国科学院上海营养与健康研究所尹慧勇研究组与青岛大学附属医院李长贵教授团队合作的研究论文“Serum metabolomics identifies dysregulated pathways and potential metabolic biomarkers for hyperuricemia and gout”。该研究利用高分辨质谱代谢组学与机器学习系统揭示了痛风和高尿酸血症中显著改变的代谢通路,成功筛选到了13种潜在的代谢物,用以区分无症状高尿酸血症和痛风患者。

  痛风是世界上最常见的炎症性关节炎,影响了全世界高达6.8%的人口。痛风发作通常表现为由尿酸钠(Monosodium Urate, MSU)晶体引发的关节炎症反应并导致剧烈的疼痛。血尿酸浓度过高是导致痛风和高尿酸血症的主要原因,也是尿酸钠晶体沉积和痛风发作的主要危险因素。最近的一项全国30个省、自治区、直辖市的人群调查显示高尿酸血症占普通人群16.6%,已经成为名符其实的”第四高”。尽管高尿酸血症显著增加了患痛风的风险,但大多数高尿酸血症患者仍然处于无症状状态。因此,预测高尿酸血症患者是否会发展为痛风在临床上十分具有挑战性。另外,高尿酸血症同时与许多并发症相关,例如慢性肾脏疾病、糖尿病、高血压、高脂血症、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、癌症和心血管疾病等。

  在本研究中,研究人员利用了基于液相色谱与高分辨质谱联用(LC-HRMS)的非靶标代谢组学方法,研究了包含痛风、高尿酸和正常尿酸对照在内的总共330个血清样本的代谢轮廓和相关代谢通路。通过对高尿酸血症和痛风患者的代谢轮廓分析发现,与正常尿酸对照相比,高尿酸血症和痛风病人中的多种代谢通路发生了显著失调,其中精氨酸代谢通路变化最为明显。在高尿酸血症中,与正常尿酸对照相比,不仅嘌呤和嘧啶代谢相关代谢物发生了上调,氨基酸代谢,花生四烯酸代谢均明显发生了上调。代谢通路富集分析发现,显著改变的代谢通路包括精氨酸和脯氨酸代谢通路、牛磺酸和亚牛磺酸代谢通路、抗坏血酸和藻酸盐代谢通路以及丙氨酸,天冬氨酸和谷氨酸代谢通路。这四个代谢通路主要通过氨基酸相互联系,其中精氨酸和脯氨酸代谢是关键的节点:它们通过谷氨酸联结牛磺酸和亚牛磺酸代谢,通过肌酸联结甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢,通过脯氨酸联结抗坏血酸和脯氨酸代谢。该研究表明,精氨酸和脯氨酸代谢是连接其他三种将高尿酸血症与正常尿酸区别开来的代谢通路关键节点。

  此外,在从高尿酸血症到痛风的过程中,精氨酸的生物合成,甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢这两条通路起着关键作用。甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸是蛋白质、核酸和脂质合成的重要前体,其中甘氨酸和丝氨酸是尿酸的前体。谷氨酸不仅是三羧酸循环中主要代谢产物和尿酸合成的前体,而且还可抑制谷氨酸-胱氨酸的反向转运系统,从而导致细胞内谷胱甘肽水平的显著降低以及活性氧和氧化应激的增加。综上所述,血清代谢组学分析揭示了在痛风和无症状高尿酸血症中显著改变的多种代谢通路,其中氨基酸代谢通路,尤其是精氨酸,起着关键作用。

  除了系统地分析高尿酸血症和痛风的代谢轮廓变化外,研究人员还利用三种机器学习算法成功筛选到了13种潜在的代谢物,以区分高尿酸血症和痛风。其中,7种代谢物用于区分高尿酸血症和正常尿酸对照,在训练集和验证集中的最大AUC为0.94和0.82;4种代谢物将正常尿酸和痛风分类的最大AUC接近于1;更重要的是,研究确定了7种代谢物作为区分痛风和无症状高尿酸血症的潜在代谢物,其训练集和验证集中的最大AUC为0.87和0.84(图示)。如上所述,区分痛风和高尿酸血症的预测模型具有重要的临床意义。

  上海科技大学生命与技术学院与中科院上海营养与健康研究所联培博士生沈夏和青岛大学附属医院王灿为该论文的共同第一作者,尹慧勇研究员和李长贵教授为论文的共同通讯作者。这项工作得到了中科院生物化学交叉中心朱正江研究员、新西兰奥塔哥大学Tony Merriman教授、新西兰奥克兰大学Nicola Dalbeth和美国加州大学圣地亚哥分校Robert Terkeltaub教授的大力支持与帮助。该研究还得到了科技部国家重点研发计划精准医学项目、中国科学院营养代谢与食品安全重点实验室开放课题等项目的资助,同时也得到了中国科学院上海营养与健康研究所公共技术平台的支持。


图: 区分痛风和高尿酸血症的代谢物及其在训练集和测试集中的ROC分析

  文章链接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/art.41733

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