杨黄恬研究组揭示通用转录因子TRF3特异性调节人胚胎干细胞向中内胚层命运决定的作用与机制

作者: 2020-07-02 来源:
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  2020年5月24日,国际学术期刊 Stem Cell Research & Therapy 在线发表了中科院上海营养与健康研究所肿瘤与微环境重点实验室分子心脏学研究组题为“TATA box-binding protein-related factor 3 drives the mesendoderm specification of human embryonic stem cells by globally interacting with the TATA box of key mesendodermal genes”的研究论文。该研究报告了转录因子(TATA-box-binding protein-related factor 3,TRF3)在人胚胎干细胞(hESCs)向中内胚层分化过程中的作用和机制,研究发现进一步加深了对人中内胚层发育机制的了解,对理解人中内胚层发育调节网络有重要意义。

  高等动物胚胎发育过程中,上胚层(epiblast)细胞在原肠运动时期开始形成外胚层与中内胚层,标志着高等动物组织发育的正式开始。上胚层到三胚层的命运决定对生物的正常发育至关重要,因此受到严格调控,如胞外信号分子、胞内特异性转录因子、表观遗传修饰、细胞代谢等。众多因素分工合作,协同调节细胞原肠运动时期的细胞命运决定。尽管人们利用模式动物(如爪蟾、斑马鱼及小鼠等)发现了多个调控中内胚层分化的重要因子,但是原肠运动时期精确而复杂的调控网络仍未完全明确,而且,鉴于人类与模式动物之间的种属差异,我们从模式动物中获得的知识是否可以直接应用于人类仍未可知。因此,研究人类发育早期中内胚层命运决定机制有其重要意义。

  该研究采用hESCs向中内胚层体外分化模型,发现hESCs向中内胚层体外分化过程中通用转录因子TRF3基因在分化过程中表达显著上调,而其同家族的其他两个基因(TBP和TBPL1)表达没有显著变化,提示TRF3可能在这一过程中起重要的调节作用。利用CIRSPR/Cas9技术构建TRF3缺失的hESCs,发现TRF3缺失的hESCs向中内胚层分化受到显著抑制,然而外胚层分化不受影响。进一步研究发现回补TRF3可解除TRF3缺失导致的中内胚层分化抑制。以上结果证明TRF3可特异性促进hESCs向中内胚层分化。机制分析发现,TRF3与DNA的结合模式在hESCs向中内胚层分化中发生改变,在中内胚层分化启动时期TRF3与中内胚层相关基因的启动子区域结合能力较未分化的hESCs显著增强,促进中内胚层基因的表达,进而推动hESCs向中内胚层转化。该研究发现揭示了通用转录因子TRF3可以特异性调控特定胚层的命运决定过程,对理解人类中内胚层发育调控机制有重要意义。

  杨黄恬研究员为该研究论文通讯作者,梁贺博士、张鹏博士和白花俊博士为共同第一作者。该项研究得到了国家自然科学基金委项目、中国科学院战略性先导科技专项、国家重点研发计划专项等的资助。(科技处)

  原文链接:https://stemcellres.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13287-020-01711-w


图示:通用转录因子TRF3可以特异性调节hESCs向中内胚层分化。ME: mesendoderm。

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