杨力研究员与合作者受邀发表基因编辑技术系统性综述论文

作者: 2020-06-30 来源:
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  2020年6月30日,中科院上海营养与健康研究所杨力与上海科技大学生命科学与技术学院陈佳教授,应邀在国际知名学术期刊《Trends in Biochemical Science》上发表题为“A Tale of Two Moieties: Rapidly Evolving CRISPR/Cas-Based Genome Editing”的综述论文,从全新的角度对CRISPR/Cas基因组编辑技术的创建和应用进行全面总结,并对该领域未来可能的发展方向进行了展望。

  人类基因组DNA蕴含了人类生命活动所必需的遗传信息,与人类的健康息息相关,而基因组DNA的异常(包括碱基突变等)则能够导致人类疾病的发生。利用基因组编辑技术则可以通过纠正基因组中的异常DNA进而达到治疗人类遗传疾病的目的。通常情况下,基因组编辑系统需要两个主要的构造组分来实现精准的基因组DNA编辑,一个识别基因组DNA特定位置的定位子(locator)和一个对特定基因组DNA进行催化操作的操作子(effector)。例如,早期的基因组编辑系统ZFN和TALEN,分别是将ZF或TALE作为locator与Fok IDNA内切酶作为effector结合,可以对基因组DNA进行操作。近年来,利用细菌的CRISPR/Cas免疫系统发展起来的新一代基因组编辑技术在基础科学和应用研究方面都取得了一系列革命性的突破。CRISPR/Cas本身既具有与基因组DNA相结合的locator结构域,也具有切割基因组DNA序列的effector结构域,其操作简便、准确度和编辑效率高,因此在生物医学研究中被广泛应用。更为重要的是,近些年来,研究人员将CRISPR/Cas基因编辑酶(如CRISPR/Cas9、CRISPR/Cas12a、CRISPR/Cas13等)与核酸脱氨编辑酶(如胞嘧啶脱氨酶APOBEC/AID、腺嘌呤脱氨酶突变体TadA或ADAR等)和反转录酶(如莫洛尼氏鼠白血病毒反转录酶MMLV)整合发展出的碱基编辑系统(Base Editor, BE)和导向编辑系统(PrimeEditor,PE),可在单碱基水平实现精准高效的靶向性基因编辑。在该综述论文中,杨力研究员和陈佳教授主要对基于CRISPR/Cas的新型编辑系统的创建和应用进行了详尽的梳理;结合其在纠正人类疾病相关突变的应用对这些新型编辑系统的优、缺点进行了总结;针对这些编辑系统潜在的基因组和转录组突变机制进行了探讨,并提出了未来可能的解决方案。

  杨力研究员长期从事计算生物学和基因编辑新技术研究。其研究组近期与上海科技大学陈佳教授团队等开展合作,阐明了APOBEC在CRISPR/Cas9引起的基因组DNA断裂修复过程中产生突变的分子机制( Lei et al., 2018, Nat Struct Mol Biol );已成功创建四个系列十多种新型碱基编辑系统,包括可降低副产物的eBE系统( Wang et al., 2017, Cell Res )、可在高GC区域和高甲基化区域进行高效碱基编辑的普适型hA3A-BE系统( Wang et al., 2018, Nat Biotechnol )、可在A/T富集区域进行碱基编辑的dCpf1-BE(dCas12a-BE)( Li et al., 2018, Nat Biotechnol )系统和只激活本底水平DNA损伤响应通路的BEACON系统( Wang et al., 2020, Cell Rep )、并对已报道的一系列碱基编辑系统开展效率比较和潜在应用分析研究( Wang et al., 2019, Genome Biol )。在研究过程中,杨力研究组和合作团队还报道了利用碱基编辑系统进行人类遗传突变纠正的预测系统BEable-GPS(Base Editable prediction of GlobalPathogenic SNVs, http://www.picb.ac.cn/rnomics/BEable-GPS)和预测全转录组RNA编辑的计算分析流程RADAR(RNA-editing analysis pipeline to decode alltwelve types of RNA-editing events, https://github.com/YangLab/RADAR),也受邀发表一系列基因编辑相关的评论和综述论文( Yang et al., 2019, CRISPR J; Chen et al., 2019, Nat Biotechnol; Yang et al., 2019, Cell )。(科技处)

  文章链接:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S096800042030150X


Figure 1. Cas9nickase作为locator和核酸脱氨编辑酶或逆转录酶作为effector相结合构成一系列高效的基因组新型碱基编辑系统。
A, Cas9nickase与胞嘧啶脱氨酶结合介导C-to-T碱基编辑。B, Cas9 nickase与腺嘌呤脱氨酶突变体结合介导A-to-G碱基编辑。C, Cas9 nickase与胞嘧啶脱氨酶和腺嘌呤脱氨酶突变体结合同时介导C-to-T和A-to-G碱基编辑。D, Cas9 nickase与逆转录酶结合介导任意的碱基变化、小片段的碱基插入或缺失等。

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