2月16日，国际学术期刊Diabetes在线发表了上海生科院（健康院）郭非凡组的最新研究论文：“An ATF4/ATG5 Signaling in Hypothalamic POMC Neurons Regulates Fat Mass via Affecting Energy Expenditure”。该研究揭示了下丘脑POMC神经元中激活转录因子4（ATF4）在调节机体能量平衡和脂质代谢的新功能，为肥胖和相关代谢性疾病的治疗提供了潜在的药物作用靶点。

　　近年来，随着人们物质生活水平的大幅度提高以及生活方式的改变，肥胖在世界范围内广泛流行。肥胖与糖尿病，脂肪肝，心血管疾病以及肿瘤的发生发展息息相关，对人类健康产生具大威胁。因此，研究肥胖的发生发展机制以及挖掘潜在的药物靶点具有重要意义。机体的肥胖是由于能量摄入和能量消耗不平衡导致的，在中枢神经系统中下丘脑对机体能量平衡起着关键的调节作用。

　　在下丘脑弓形核（ARC）中，含有两类调节能量代谢的神经元：一类是促进食欲的刺鼠肽相关蛋白（AgRP）神经元；另一类是抑制食欲的阿黑皮素原（POMC）神经元。POMC神经元通过释放阿黑皮素原的剪切产物促黑激素（alpha-MSH），一方面抑制食欲，另一方面通过调节交感神经系统的兴奋性来影响机体的能量耗散。从而探究下丘脑中特定神经元如POMC神经元调控机体能量平衡的机制将为肥胖的治疗提供重要的理论支撑。

　　博士生肖育众在郭非凡研究员的指导下，利用组织特异性基因敲除技术，在小鼠POMC神经元中特异性敲除ATF4基因。分析发现这些敲除鼠变瘦，机体胰岛素敏感性、瘦素敏感性和能量耗散提高并且可以抵抗高脂饮食诱导的肥胖、胰岛素抵抗和瘦素抵抗。进一步对其作用机制的探究发现，ATF4可以结合到ATG5基因的启动子上直接调控其表达，于是我们构建了POMC神经元中ATF4基因和ATG5基因的双敲小鼠。通过对其表型分析发现，双敲小鼠可以逆转ATF4单基因敲除小鼠变瘦的表型。

　　综上所述，该研究发现了ATF4/ATG5轴在下丘脑POMC神经元中调节机体能量平衡和脂质代谢的重要功能，提示下丘脑中ATF4/ATG5轴可能是治疗肥胖以及相关代谢性疾病新的药物靶点。

　　该研究工作得到了刘知学教授、应浩教授、刘浥教授和翟琦巍教授的大力支持和帮助，受到了国家自然科学基金、科技部、上海市科委以及中科院等科研基金的支持。（科技处）

　　文章链接：http://diabetes.diabetesjournals.org/content/early/2017/02/16/db16-1546